西川节度副使刘辟叛乱后，大部分的朝臣都认为蜀地地势险要，易守难攻，不主张出兵讨伐。宰相杜黄裳却极力主张出兵讨伐，还推荐了神策军使高崇文担任伐蜀主帅，李吉甫也赞成出兵讨伐。西川平定后，李吉甫又建议让高崇文和严砺分别担任西川、东川的节度使，让他们相互牵制。
李吉甫因为曾经被外放十多年，深知百姓的疾苦，所以奏请皇帝，让节度使属下的各郡刺史独自为政，建议禁止州刺史擅自拜见节度使，同时禁止节度使以岁末巡检的名义向州县的百姓征收苛捐杂税。李吉甫觉得镇海节度使李锜骄横跋扈，有反叛的危险，所以劝李纯召他回朝，加以控制。但是三次征召都被李锜以患病为由搪塞过去。后来，李锜果然发动叛乱。李吉甫建议李纯派兵攻打李锜，顺利平叛，李吉甫因此获封。
李吉甫原本和窦群等人关系很好，但是窦群担任御史中丞后，和李吉甫产生了矛盾。后来，李吉甫患病，让医生留宿在家，窦群却抓了医生，禀报皇帝说李吉甫结交术士。李纯查知实情后，贬谪了窦群等人。虽然有惊无险，但是李吉甫通过这件事知道自己在朝中树敌过多，就辞去相位，出镇淮南。他在淮南的三年里，率领百姓修筑了几个水利工程，灌溉农田近万顷，还免去了当地百姓数百万石的欠租，深得民心。